Science：癌症免疫疗法新内源性——VISTA

虽然机体需要强盛的致病来对效感染，但生物体也需控制这种反应会的低压，以免对健康秘密组织造成均受伤害。在基本上10年里，美国生物学家Randolph Noelle博士制作团队之前所推测了许多被生物体用来“缓和”致病的分子。不过，尽管这些被叫作“负普遍性若有恒定遗传物质”的分子通常是有益的，能够通过恒定T蛋白质对自身效原的致病来上限化脓性的持续发展，但它们也不会像“刹车”一样上限生物体对癌蛋白质的反击。VISTA就是这类负普遍性若有恒定遗传物质里面的一种, 在白血病免疫依赖普遍性里面起着关键发挥作用。

VISTA全叫作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在诱导的T白血球上表达显露来的负普遍性若有恒定遗传物质相异，VISTA是一种在naïve T白血球上表达显露来的依赖普遍性普遍性均肽。此前所就有证据表明，敲除VISTA基因组不会稍稍上调T蛋白质内皮细胞的效抵效力。

在1年末17日近期公开发表于Science周报上的一项分析里面，Noelle博士制作团队有利于调查了VISTA在维持naïve T蛋白质心碎和一般来说方面的动态[1]。

分析推测，VISTA的基因组局限性不会随之而来naïve T蛋白质亚群的重新分布：心碎（不活动）亚群显著减少，记忆样激活T蛋白质亚群增加。在依赖于固有VISTA表达显露来的情况下，naïve T蛋白质在表征遗传和基因表达水容表现为不会对T蛋白质均肽和生宽遗传物质刺激产生更强的响应。VISTA基因组局限性或用效体截断VISTA不会随之而来效原特异普遍性T蛋白质显著扩增以及一般来说普遍性减少。不过，在炎症前所提下，VISTA在效原特异普遍性T蛋白质上的表达显露来减少，其上限 naïve T蛋白质响应的控制能力不会消失。分析者们认为，这些推测表明，VISTA是naïve T蛋白质一个契合的负普遍性若有均肽。

Noelle博士指显露，VISTA显然是恒定白血病和化脓性缺陷病症里面致病一个有价值的效癌药物。就像其它负普遍性若有恒定遗传物质一样，在白血病里面截断VISTA显然不会增强消化道产生效特异普遍性致病的控制能力。

事实上，迄今为止，就有靶向VISTA的用药带入临床分析收尾，如CA-170。

CA-170是一款必需普遍性靶向PD-L1和VISTA的口服大分子双重组胺。根据其该公司之一Curis官网简述，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T蛋白质动态的适当依赖普遍性遗传物质。此前所就有类动物分析表明，PD-1/PD-L1相互发挥作用以及VISTA的联合截断可增加某些模型里面的效反应会[2]。临床前所数据推断，CA-170在多种模型里面表现显露了类似PD-1或VISTA效体的效发挥作用，且毒理学分析证明其是安全的。

2年末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并推展一项IIb/III期随机分析，在约240实有非楔形非小蛋白质肺癌(nsNSCLC)症状里面评核CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上公开发表CA-170放射治疗多种类型（包括nsNSCLC）症状的IIa期“篮子分析”的临床数据。分析结果推断，与各种PD -1/PD-L1效体相比之下，CA-170在nsNSCLC症状里面推断显露了更佳的相容普遍性和适当普遍性。数据支持CA-170显然会踏入nsNSCLC的放射治疗必需。

除了大分子CA-170，Curis还在今年1年末从ImmuNext公司取得了开发和商业化用于白血病放射治疗的VISTA效体的独家全球有权，包括ImmuNext的领先化合物CI-8993（此前所为JNJ-61610588）——一款所处临床收尾的VISTA单效。

CI-8993早先由ImmuNext和Janssen联合开发。2016年，Janssen触发了CI-8993的临床分析，在Ia期试验里面评核其放射治疗后半期实体瘤的相容普遍性、药代动力学和药效学。分析招募了12实有症状，其里面1实有症状显露现了与生宽遗传物质扣留肉瘤系统普遍性的剂量上限副发挥作用。以后，Janssen必需结束分析，ImmuNext重新取得了对CI-8993的控制权。根据最重新协议，Curis计划在2020年重新触发CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被叫作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1分化成物），最早于2011年3年末由Noelle博士制作团队推测。公开发表于Journal of Experimental Medicine周报上的篇文章概述，VISTA是负恒定T蛋白质反应会的一种新型免疫恒定分子，显然在化脓性的持续发展以及白血病免疫监视里面发挥着发挥作用[3]。年末底7年末，耶鲁大学陈列有容博士制作团队在The Journal of Immunology周报上公开发表的一项分析说是，他们推测了PD-1H（以后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在人体内多种秘密组织（包括脑部、肝脏、脑干、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）里面以及胚胎蛋白质表面广泛表达显露来[4]。

此后，年底有与VISTA（PD-1H）系统普遍性的分析公开发表。两三年前所，思坦维在开发PD-1效体的同时注意到了VISTA（PD-1H）这个免疫恒定分子，并触发系统普遍性效体的研发。然而，由于此前所宽期不曾鉴定显露VISTA（PD-1H）的底物或均肽，针对该效癌药物的用药研发文书工作均受到了一定的阻碍。不过，近两年，生物学家们路透社了一些系统普遍性进展。实有如，2018年9年末，来自R&D Systems公司的分析管理人员率先路透社了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种重新VSIG‐3/VISTA通路依赖普遍性人类T蛋白质动态[5]。而2019年10年末，来自BMS的制作团队在一篇Nature篇文章里面概述，VISTA（PD-1H）在酸普遍性pH前所提下（如微环境里面一样）必需普遍性地参与和依赖普遍性T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基内皮细胞其与粘附和共依赖普遍性均肽（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需素糖蛋白底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)联结。分析还断定，在酸普遍性环境下必需普遍性截断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互发挥作用的效体足以在体内制胜VISTA内皮细胞的免疫依赖普遍性[6]。

除了这些推测，陈列有容博士及其合作者今年1年末在PNAS周报上公开发表了一项重要成果，概述了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（解像度1.9 Å），并重点分析了VISTA(PD-1H)特征结构对其动态的开创普遍性，这些推测对以后的用药研发具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该不会越来越均受注意，且是一个众所周知的效癌药物。前所期分析推断，靶向VISTA（PD-1H）的效体联结碱基相异显然不会促使完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）依赖普遍性致病，另一种是依赖普遍性VISTA（PD-1H）激活致病。对VISTA（PD-1H）底物或均肽的认识越来越清晰将有利于不足之处的用药研发。究竟该效癌药物最终能不能成药，要依赖于能否筛选显露“合适的效体”。尽管迄今为止这一行业还有很多不曾知，但由于VISTA（PD-1H）效体既有放射治疗化脓性缺陷病症的商业价值（补充：陈列有容博士制作团队2019年12年末公开发表在Science Translational Medicine上的一篇分析推测，给红斑狼疮模型人体内注射PD-1H激动普遍性效体后，人体内不仅病症时间延迟，皮肤病症也得以缓和[8]），也有效的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的效癌药物。

系统普遍性篇文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺样鞘普遍性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67表达显露来的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 陈列有容制作团队连发两文路透社PD-1H免疫依赖普遍性通路在化脓性病里面的发挥作用